四种促排卵药物在多囊卵巢综合征促排卵治疗中的应用进展

多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）是常见妇科内分泌疾病之一，也是不排卵性不孕的最主要原因，在育龄期女性中发病率为６．８％～１８％，但其发生率可高７５％，严重威胁女性身心健康。目前，其发病机制尚不清楚，临床诊断主要依靠症状和体征，但其临床表现具有高度多样化及异质性。对于有生育要求的ＰＣＯＳ患者，促排卵治疗是主要的治疗方法。目前研究较多的促排卵治疗药物有氯米芬（ＣＣ）、来曲唑（ＬＥ）、促性腺激素（Ｇｎ）、二甲双胍。现就ＰＣＯＳ促排卵药物治疗的研究进展综述如下。



１ＣＣ

ＣＣ是一种三苯乙烯衍生物，兼有雌激素和抗雌激素的特性。ＣＣ竞争性结合垂体的内源性雌激素受体，干扰内源性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制，使下丘脑促性腺激素释放激素（ＧｎＲＨ）及垂体卵泡刺激素（ＦＳＨ）、黄体生成素（ＬＨ）的分泌增加，促使卵巢发育。ＣＣ还有抗雌激素作用，主要影响子宫内膜生长及宫颈黏液分泌。ＦＳＨ水平正常的ＰＣＯＳ患者使用ＣＣ促排卵效果较好，若患者高龄且ＢＭＩ﹥３０ｋｇ／ｍ２不建议使用ＣＣ促排卵。自１９６０年以来，ＣＣ凭借着其价格低廉、应用方便、不良反应少且轻、使用安全和所需的监测少等优点广泛应用于临床，已成为有效的促排卵治疗一线选择药物。

月经或孕激素撤退出血的第２～５天开始使用ＣＣ，初始剂量为５０ｍｇ／ｄ，使用５ｄ，在用药后第７天排卵。用药一两个周期无效后下个周期剂量增加５０ｍｇ／ｄ，但最大剂量不超过１５０ｍｇ／ｄ。ＣＣ促排卵后，排卵率可达７５％～８０％，每个周期的妊娠率为２２％，６个周期后的累积妊娠率为６０％～７０％。尚有１５％～４０％的ＰＣＯＳ患者使用１５０ｍｇ／ｄ的ＣＣ促排卵，５ｄ为１个周期，连用至少３个周期后仍失败（无排卵），被诊断为ＣＣ抵抗。若治疗６个周期后未妊娠，则诊断为ＣＣ治疗失败，临床工作中常建议其更改促排卵治疗方案，若需额外增加ＣＣ的促排卵周期需综合评估成本、年龄及夫妻双方条件等，且最多不超过１２个周期。



对于ＣＣ抵抗或失败患者，其可选其他治疗方案，如ＬＥ、Ｇｎ或联合用药，均可取得良好的治疗效果。

Ｇｈａｎｅｍ等对１７４例ＣＣ抵抗的ＰＣＯＳ患者进行前瞻、随机对照临床研究发现，联合应用ＣＣ、尿ＦＳＨ患者每个周期排卵率明显高于仅用尿ＦＳＨ的患者，而妊娠率和活产率相似。ＣＣ治疗具有较好的耐受性，常见的不良反应也相对较轻，很少有因持续的或严重的不良反应无法忍受治疗的患者，卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ）发生率也低，为１％～１６％。目前还没有确切的证据证明ＣＣ治疗可增加出生缺陷。

２ＬＥ

ＬＥ是第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素的水平，在早卵泡期应用可解除雌激素对下丘脑－垂体－性腺轴的负反馈作用，增加内源性Ｇｎ的分泌，从而达到促进卵泡发育并激发排卵的目的。此外，卵泡内聚集的雄激素可刺激卵泡内胰岛素样生长因子１（ＩＧＦ－１）及其他细胞因子，协同ＦＳＨ促进卵泡生长。２０００年ＬＥ首次被用于人促排卵治疗，现已取得良好的治疗效果。有研究认为ＬＥ可提高单卵泡率、活产率和排卵率，促排卵效果和ＣＣ相似，还有研究认为ＬＥ的排卵率和妊娠率与克罗米芬效果一样，可以成为ＰＣＯＳ促排卵治疗的一线药物。



患者从月经或孕激素撤退出血第２～５天开始使用ＬＥ，初始剂量为２．５ｍｇ／ｄ，使用５ｄ，如一两个周期无效，下个周期增加２．５ｍｇ／ｄ，但最大剂量不超过７．５ｍｇ／ｄ。丁楠等报道，不同ＬＥ使用剂量患者排卵率、流产率、多胎妊娠和ＯＨＳＳ发生率及绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ）注射日子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义；而５．０ｍｇ／ｄ组的妊娠率高于２．５ｍｇ／ｄ组及７．５ｍｇ／ｄ组，建议促排卵的ＬＥ剂量为５．０ｍｇ／ｄ。ＬＥ可用于ＣＣ抵抗患者，在ＣＣ抵抗者中，ＬＥ促排卵成功率为６２％，妊娠率为１４．７％。ＬＥ周期妊娠率高可能是由于ＬＥ缺乏抗雌激素作用，对子宫内膜生长的影响小。一项Ｍｅｔａ分析比较了ＬＥ和ＣＣ的促排卵效果，结果显示，和ＣＣ相比，ＬＥ组每个患者的排卵率高，但是ＬＥ组每个周期的排卵率、妊娠率、每个患者的活产率并没有增加。而Ｌｅｇｒｏ等对７５０例ＰＣＯＳ患者进行了双盲、多中心随机研究，认为和ＣＣ相比，ＬＥ效果更优。虽然ＬＥ有很好的促排卵效果，但是其安全性不能令人满意。２００５年美国生殖医学会年度会议上有研究报道，ＬＥ用于不孕症治疗可能增加新生儿先天性心脏病和骨骼畸形，平均年龄３０．５岁自然妊娠妇女分娩的新生儿先天性畸形发生率比平均年龄３５．２岁妇女用ＬＥ促排卵妊娠分娩的新生儿低。但另一项回顾性研究结果显示，自然妊娠分娩的新生儿中先天性畸形和染色体异常者约２．９％，用ＣＣ促排卵妊娠分娩的新生儿为３．９％，ＬＥ促排卵妊娠分娩的新生儿为２．５％，差异无统计学意义。

３Ｇｎ

Ｇｎ通过使ＦＳＨ略超过阈值水平，启动卵泡的生长，维持卵泡的发育，从而获得有效的发育卵泡。Ｇｎ不能产生外源性抗雌激素作用，容易导致过多卵泡发育，从而增加ＯＨＳＳ和多胎妊娠，需要在经过培训、经验丰富的专家指导下用药，且需严密监测。由于治疗费用昂贵且引起的并发症多，Ｇｎ是ＰＣＯＳ促排卵治疗的二线用药。



Ｇｎ用于ＰＣＯＳ促排卵治疗已经有很长时间，且种类众多，目前有尿源性、纯化尿源和基因重组３种外源性Ｇｎ，较常用的包括ＦＳＨ和人绝经后Ｇｎ（ＨＭＧ）。使用哪种类型的Ｇｎ和最优方案是临床一直在探讨的问题。临床上使用Ｇｎ时应连续超声监测卵泡发育和血雌二醇调整Ｇｎ用量。有研究显示，使用Ｇｎ的排卵率７０％，每个周期临床妊娠率为２０％，多胎妊娠率为５．７％。最近研究显示，在ＰＣＯＳ患者开始促排卵的第一个周期中，重组ＦＳＨ的效果和ＣＣ是相似的，但累积促排卵效果优于ＣＣ。

Ｇｎ是ＣＣ抵抗或治疗失败后的首选促排卵药物，但因其导致多胎妊娠和ＯＨＳＳ风险高，治疗前应全面告知患者，治疗中应严密监测超声、血清雌二醇等。根据患者的需求和卵巢的反应，选择、调整Ｇｎ用量，尽量减少并发症的发生。

４二甲双胍

ＰＣＯＳ也是一种常见的代谢性疾病。ＰＣＯＳ患者胰岛素抵抗发病率为５０％～７０％，其早期流产和晚期妊娠并发症也明显高于正常人群。ＰＣＯＳ患者肥胖的发病率为３５％～６０％，肥胖可导致胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高脂血症、高血压等代谢综合征，所以可通过调整饮食方式和运动等方式进行治疗。文献报道，ＰＣＯＳ患者６个月内体质量减轻５％～１０％可明显改善高雄激素血症，重建卵巢功能进而提高排卵率。二甲双胍是双胍类胰岛素增敏剂，在不同程度上增强胰岛素靶组织（主要为肝、骨骼肌和白色脂肪等）对胰岛素的敏感性。存在胰岛素抵抗的ＰＣＯＳ患者往往也对ＣＣ抵抗，使用二甲双胍可增强胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，减少ＣＣ抵抗。二甲双胍可增加卵巢的敏感性，减少ＦＳＨ的用药，减少总卵泡数目，改善生育能力，提高受精率和临床妊娠率。对于非肥胖型ＰＣＯＳ患者，二甲双胍是有效的促排卵药物，其可单独或与ＣＣ合用。有研究显示，ＰＣＯＳ患者使用二甲双胍可形成规律的月经周期，增加排卵率和活产率。还有研究认为，二甲双胍可改变卵巢对Ｇｎ的反应，它不仅能提高ＰＣＯＳ患者胰岛素的敏感性和血清雌激素水平，还能通过降低卵巢内过高的雄激素水平改变卵巢结构和内环境。



ＰＣＯＳ患者使用二甲双胍推荐剂量为５００～２５００ｍｇ／ｄ，使用３个月能恢复卵巢的排卵功能。有研究还认为，与ＣＣ相比，用二甲双胍的ＰＣＯＳ患者妊娠率和活产率都没有增加，但对于ＣＣ抵抗的患者可恢复卵巢功能，因此对于不能耐ＣＣ，有生育要求的患者可考虑使用二甲双胍。二甲双胍可降低ＰＣＯＳ患者的早期流产率和妊娠期糖尿病，但不增加新生儿的畸形率。

５联合用药

ＣＣ作为使用最长、一线促排卵药物，单用其促排卵容易产生ＣＣ抵抗和ＣＣ失败，随着促排卵药物的研究进展，越来越多的研究发现联合使用两种促排卵药物的效果优于使用单种药物，且不同的促排卵药物、不同的剂量配伍效果各不相同。

Ｄａｖａｒ等对１００例ＣＣ抵抗ＰＣＯＳ患者的１４８个促排卵周期进行研究，将所有患者分为２组各５０例，２组患者均先使用二甲双胍（１５００ｍｇ／ｄ）６～８个周期，然后月经第３～７天用ＬＥ５ｍｇ／ｄ或ＣＣ１００ｍｇ／ｄ，观察３个周期，二甲双胍－ＣＣ组子宫内膜厚度较二甲双胍－ＬＥ组薄，二甲双胍－ＣＣ组与二甲双胍－ＬＥ组临床妊娠率、每个周期妊娠率和流产率比较差异无统计学意义，二甲双胍－ＬＥ组妊娠率较二甲双胍－ＣＣ组高，差异有统计学意义。