解读子宫内膜增生与不孕症的关系

一、临床表现及病因

　　　　ﻪ子宫内膜增生主要发生在育龄妇女中，主要表现为阴道不规则出血，如经期延长、经量过多、月经稀少或闭经一段时间后大量阴道出血。年轻妇女可婚后不育，常见于３５岁以上妇女。发病原因主要与长期的雌激素刺激有关。

１、内源性雌激素

（１）不排卵：青春期、围绝经妇女，下丘脑－垂体－卵巢轴失调、多囊卵巢综合征等，都可有不排卵现象，使子宫内膜长期、持续的受雌激素作用，缺乏孕激素对抗，长期处于增生的状态。

（２）肥胖：肥胖妇女肾上腺分泌的雄烯二酮，经脂肪组织内芳香化酶的作用转化为雌酮；脂肪组织越多，血浆中雌酮水平越高，因而造成持续性雌激素的影响。

（３）内分泌功能性肿瘤：罕见，但北京协和医院的研究统计中属内分泌功能性肿瘤的占７．５％。

２、外源性雌激素

（１）雌激素替代疗法（ＥＲＴ）：雌激素缺乏出现更年期综合征，同时尚可能有骨质疏松、血脂代谢异常、心血管变化等。因而ＥＲＴ被广泛应用，并已取得很好的效果。单用雌激素一年，即有２０％妇女子宫内膜增生。而ＥＲＴ的应用，常常是经年不断，甚至直到终生。

（２）他莫昔芬：他莫昔芬（ＴＡＭ）有抗雌激素的作用，被用于绝经后晚期乳腺癌患者。在雌激素低的条件下，又有微弱的类雌激素作用，长期服用也可使子宫内膜增生。Ｃｏｈｅｎ报道１６４例绝经后服用ＴＡＭ者，有２０．７％发生内膜病变，发生率与服用ＴＡＭ的期限有关。服用时间＞４８个月者，３０．８％有内膜病变．

二、组织学分类

１、子宫内膜单纯增生：子宫稍大，内膜明显增厚，有时呈弥漫息肉状。刮宫物量较大。病变弥漫性，累及内膜的功能层与基底层，间质与腺体同时增生而不表现出腺体拥挤。腺体大小不一、分布不均，轮廓较平滑。腺上皮细胞不具有异型性。

２、子宫内膜复杂增生：病因与单纯增生大致相似，但由于病灶呈局灶性，可能还与组织中激素受体的分布有关。少数复杂增生可以发展为不典型增生，从而影响预后。病变为腺体成分的局灶性增生而不累及间质。刮宫物量可多可少。腺体拥挤，可以“背靠背”，间质明显减少。腺体的轮廓不规则，但无腺上皮细胞异型性。

３、子宫内膜不典型增生：不典型增生的发生与复杂增生相似，部分病例可以缓慢发展为癌。在重度不典型增生中，癌变率可达３０％～５０％。此型增生限于子宫内膜腺体，腺上皮细胞的异型性是诊断的关键。病变呈局灶性或多灶性分布。病变区腺体增多，间质减少。增生的腺体不但轮廓不规则，同时具有腺上皮细胞的异型性。按病变的程度，可分为轻、中、重三度。

三、临床特点的鉴别

１、药物治疗的反应：不典型增生对药物反应敏感，用药后短时间内膜即明显逆转，用药剂量偏小。中或重度不典型增生者，孕激素剂量须增加并且不间断连续应用３～６月。停药后，多数经过相当一段时间缓解后才会复发。内膜腺癌一般对药物治疗反应慢，并需要更大剂量才能使内膜有转化反应。一旦停药很快复发。

２、年龄：内膜腺癌患者中年龄小于４０岁者非常少见。挪威癌瘤登记中心收集的１５６６例子宫内膜样癌中，平均年龄６２岁（３６～９１岁），其中０．６％＜４０岁，８．４％＜５０岁。所以，对于年轻的妇女，特别是切盼生育的妇女，如果刮宫材料不能肯定见到间质浸润的特点，虽有腺体明显增生及细胞异型性，仍应倾向于不典型增生的诊断。但是，这种年龄的规律是对子宫内膜样癌而言。那些较少见的其他组织类型的子宫内膜癌，如非雌激素依赖性的Ⅱ型内膜癌，包括浆液性乳头状癌及透明细胞癌等，并不具备年龄轻的特点。有学者曾报道５例较年轻的非雌激素依赖性内膜癌的患者，其年龄分别为２８、３４、３７、４１、４３岁。

四、治疗原则

１、子宫内膜单纯增生及复杂增生：

（１）年轻患者：多为不排卵性功血，应测基础体温，确为单相不排卵者，可采用促排卵治疗。

（２）生殖期：一般刮宫一次即可控制出血。不育并表现为不排卵的多囊卵巢综合征者，则按多囊卵巢综合征治疗。

（３）绝经过渡期：常属不排卵功血，若刮宫止血后月经稀发且血量多或流血时间长，则每两个月周期性孕酮治疗，共３个周期后随诊观察。

（４）绝经后期：应询问是否用单纯雌激素替代疗法。刮宫后可暂停替代疗法或加用孕激素。

２、内膜不典型增生：

（１）绝经过渡期或绝经后期：子宫切除。既然年龄是内膜增生恶变的主要高危因素，对于这一组年龄患者以切除子宫为宜。

（２）年轻或生殖期盼生育者：药物治疗。不典型增生是潜在恶性的癌前病变，如果不治疗，２０％将发展为癌。但癌发生在年轻患者较为少见。而且对年轻及生殖期患者，药物治疗效果好。

①促排卵药物：促排卵药物有克罗米芬及绒促性素。一般多用于子宫内膜轻度不典型增生患者。

②孕激素类药物：孕激素类药物可以抑制雌激素引起的子宫内膜增生。常用的孕激素有黄体酮、甲羟孕酮。轻度不典型增生可以黄体酮３０ｍｇ肌注，周期第１８天或２０天开始，共５－７天。中或重度者应连续应用。

③达那唑：是一种乙炔基睾丸酮的衍生物，是治疗内膜异位症的常用药物。对子宫内膜有较强的抗增殖作用。以２００ｍｇ／ｄ的剂量治疗３个月，对子宫内膜增生有明显效果。

④棉酚：是我国用来治疗子宫内膜增生性功能性子宫出血及子宫内膜异位症的有效药物。其作用机制是抑制卵巢，而且对子宫内膜也有特异的抑制作用。

⑤ＧｎＲＨﻪ激动剂：先导致血液促性腺激素水平大幅度升高，继之垂体中促性腺激素库存衰竭而抑制垂体，使雌二醇水平降至绝经后水平。

以三个月为一疗程。每完成一疗程即取子宫内膜作组织学检查，根据对药物的反应，或停止治疗，或对药物的剂量酌量增减。治疗期限３个月、６个月、９个月、１２个月不等，平均９个月。可根据定期内膜活检的结果指导药物的剂量及用药的期限。

五、孕激素治疗后的妊娠

当内膜有好转而停用孕激素后，应及时考虑促排卵或其他技术助孕，防止内膜增生或高分化癌再度复发。内膜增生的严重程度对受孕率有一定的影响。复杂增生者受孕成功率高，轻度不典型增生次之，中度不典型增生及重度不典型增生受孕率较低。