复发性流产治疗：用药你会了吗？

复发性流产（RM）的病因复杂，目前已知的危险因素包括生殖器官解剖结构畸形、遗传异常、抗磷脂综合征（APS）、感染性疾病、内分泌异常、免疫因素和获得性或遗传性血栓形成倾向及环境因素。研究表明，肥胖可显著增加早产和 RM 风险，但是仍有 50% 以上的患者流产原因不明。

抗凝治疗

抗凝治疗是目前公认的对血栓状态患者最有效的治疗方法。抗凝药物包括普通肝素或相对低分子质量肝素和阿司匹林，目前已被广泛应用于 APS 致 RM。

阿司匹林能抑制血小板聚集，降低前列腺素合成酶活性，有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。低剂量阿司匹林用于治疗 APS 相关 RM 早已被提出，但治疗效果尚未明确。研究报道，单用阿司匹林抗凝治疗并不能有效的改善妊娠结局，其妊娠成功率仍较低。

单独使用小剂量阿司匹林（80,mg/d）和联合使用普通肝素（每次 5000U，q12 h）的治疗有效率分别为 40%～60% 和 80%～90%。文献报道，对于有 RM 病史的孕妇，早期应用相对低分子肝素可提高活产儿率、增加新生儿质量，而无明显不良反应。

孕期使用抗凝剂也存在风险。普通肝素和相对低分子质量肝素都不能通过胎盘屏障，无致畸作用，然而，应考虑到其他不良反应，如肝素诱导的血小板减少症、骨质疏松和骨折，还可诱发产妇出血。

美国 FDA 分类中将阿司匹林分为 C 类药物。关于阿司匹林用于妊娠早期的安全问题，一直处于争议状态。最近一项系统评价表明，长期使用小剂量阿司匹林不会对胎儿产生任何负面影响。

内分泌治疗

内分泌治疗与 RM 密切相关，无论是生殖腺分泌功能异常或其他相关内分泌腺体分泌异常，都有可能导致 RM 发生。

1. 二甲双胍： PCOS 影响了约 10% 的育龄期妇女，并与早期 RM 的风险增加有关。二甲双胍在治疗和预防 PCOS 患者早期流产中可能起作用。但也有研究报道，孕期口服二甲双胍并不能减少 PCOS 流产的风险。FDA 分类中二甲双胍为 B 类药物。尽管二甲双胍可透过胎盘屏障，但孕期服用二甲双胍，临床试验未见其致畸作用。

2. 黄体酮：黄体酮对妊娠胎儿的生长发育起着极其重要的作用。如果妊娠期孕妇由于各种原因导致孕酮水平低，则难以维持良好妊娠。研究显示，补充孕酮可以有效预防流产的发生，药用黄体酮已成为临床治疗先兆流产或早期流产首选方案之一。FDA 分类中黄体酮为 D 类药物，因此，人们非常关注黄体酮对继续妊娠的围产儿结局的影响。

有文献报道，孕激素不仅降低 RM 的流产率，且不增加不良反应发生率。但是也有文献报道，妊娠早期使用孕激素增加男婴尿道下裂的风险。可见黄体酮是否对继续妊娠的围产儿结局有不良影响仍然存在争议，还需要更多研究进行验证。

3. 地屈孕酮：地屈孕酮与内源性孕激素结构相似，通过与孕激素受体结合发挥保胎作用，代谢稳定，无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用，不会导致女胎男化，且可以通过口服吸收。研究表明，主动免疫联合地屈孕酮治疗 RM，疗程 10～12 周，期妊娠成功率教单纯主动免疫显著提高。妊娠期使用地屈孕酮未见不良反应报道。

4. 人绒毛膜促性腺激素：hCG 在妊娠早期具有重要作用，如促进胚胎着床。通过调节子宫内膜组织促进胎盘形成和促进母体对胎儿产生免疫耐受内源性等。据报道，hCG 分泌不足与妊娠早期 RM 相关。

目前临床上 hCG 治疗先兆流产的研究为数不多，有关 hCG 治疗先兆流产的研究屈指可数，且样本量小。目前，未发现补充外源性 hCG 致显著的胎儿发育异常的文献报道。

5. 溴隐亭：高泌乳素血症影响下丘脑-垂体-卵巢轴，导致卵巢发育障碍，在妊娠早期由于高泌乳素抑制 LH 的分泌，进而可出现流产的情况。近期研究发现，子宫内膜中有泌乳素受体广泛表达，而 RM 患者的子宫蜕膜中泌乳素的表达较正常妊娠者明显下降。

FDA 分类中溴隐亭为 B 类药物。虽然动物的生殖研究未显示溴隐亭对子代有危险性，且至今尚未在妊娠妇女中进行对照研究，但是孕期服用多巴胺受体激动剂可能与流产和早产风险增加有关。

免疫调节治疗

近年，免疫调节药物逐渐应用于 RM 的治疗，如静脉注射免疫球卵白、泼尼松等。但是这些干预措施尚没有明确的用药依据，而且可能导致潜在的并发症。

维生素

体内营养失衡可导致胚胎发育异常，引起流产、畸形等不良妊娠结局的发生。近期有文章报道，孕期大剂量补充叶酸可降低流产风险。但是一项系统评价显示：孕期或妊娠早期补充任何形式的维生素，均不能预防再次流产的发生。可见，高剂量补充维生素预防早产是不必要的。

FDA 分类中维生素为 A 类药物（若维生素 D、维生素 E 剂量超过每日推荐剂量，则为 D 类药物；若维生素 A，每日剂量 ≥ 2 万 U，则为 X 类药物）。过量的维生素可能会导致流产及胎儿中枢神经系统或心血管系统风险增加。同样，维生素 A 和维生素 D 过量，可能对母体造成不良反应，比如消化道症状。

抗生素

细菌性阴道炎（BV）一直被认为是早产、胎膜招聘、RM 等不良妊娠结局和产后感染的危险因素。据文献报道，孕妇患病率为 19.4%。目前 BV 的治疗方法为甲硝唑联合克林霉素，总有效率达 90%。

FDA 分类中甲硝唑、克林霉素均为 B 类药物。虽然在动物实验中，甲硝唑对啮齿类动物可以致畸，但是对于人类，长时间积累的大量临床资料中证实在早期妊娠应用并未增加胎儿的致畸率。

随着流产次数的增加，再次妊娠发生流产的概率也增加。目前抗凝治疗、内分泌治疗和免疫调节治疗为主要方法，但其成效仍缺乏足够的证据，仍有待于进一步的研究。