感染与复发性流产

在西方国家，复发性流产在生育年龄女性中占1%～2%，其中半数原因不明。复发性流产可发生于成功妊娠分娩以后的再次妊娠或发生于从未分娩者。由感染所致复发性流产仅占0.5%～5%。

流产的感染病因

女性生殖道感染和全身感染均可引起自然流产。引起流产的生殖道感染包括: 阴道炎( 如细菌性阴道病) 、子宫颈炎( 如沙眼衣原体或淋病奈瑟菌感染) 、子宫炎和盆腔炎等。

引起流产的常见全身感染包括: 急性肺炎、急性阑尾炎、急性肾盂炎和急性胰腺炎等，任何导致菌血症或病毒血症的严重感染如均可引起流产。引起流产的常见病原体包括: 梅毒螺旋体、沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、单纯疱疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、细小病毒B19和弓形虫等。没有确切证据说明生殖道支原体包括解脲支原体(ureaplasmaurealyticum) 和人型支原体(mycolplasmahomenis)可导致流产。特殊少见的感染包括:单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)和莱姆病(Lymedisease)。某些传染病如Q热、登革热和疟疾也可导致流产。

对孕早期流产胚胎绒毛膜羊膜进行研究，未发现沙眼衣原体、解脲脲原体、人型支原体、巨细胞病毒及腺病毒感染与孕早期流产相关。随机对照试验中无确切证据证实对其他感染如解脲脲原体和沙眼衣原体的治疗能预防流产。

感染相关流产发病机制

感染的细菌、病毒、原虫及其产生的内毒素上行或经过血液感染胎儿或胎盘，引起慢性子宫内膜炎和绒毛膜羊膜炎或胚胎发育异常或死亡。病毒感染是导致流产的常见病原体，一些病毒可致慢性或复发性母体感染。其中巨细胞病毒可通过初发或复发性感染引起病毒血症感染胎盘和胎儿，或在病毒激活后通过宫颈上行感染。单纯疱疹病毒、细小病毒可导致复发性生殖道感染，以相同的机制感染胎盘和胎儿，引起流产。

在感染过程中，Toll样受体(TLRs)识别病原体表面标记，在局部引起蜕膜产生细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)α、白介素(IL)6和IL8和前列腺素。辅助性T细胞(Th) 可分化为Th1、Th2、Th17以及调节性T细胞，正常妊娠时以Th2细胞免疫占优势，发生感染时Th1细胞免疫活性增强。Th1细胞毒性反应可危害胚胎，Th1细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)α和干扰素(INF)γ等能够抑制生长并诱导人滋养层细胞凋亡，导致胚胎死亡。

感染细菌、病毒和原虫及细胞因子可引起磷脂酶A2、前列腺素、人基质金属卵白酶8(MMp-8) 、胶原酶和弹力卵白酶增高，导致胎膜脆弱，发生胎膜破裂和宫颈成熟。由前列腺素刺激子宫肌肉收缩引起子宫收缩，导致宫口扩张; 宫口扩张使更多细菌和内毒素到达羊膜腔，进一步刺激引起子宫收缩而导致流产。

感染和子宫颈功能不全

子宫颈功能不全是指在宫颈无痛性扩张后发生孕中期流产，典型表现为胎膜突入阴道，随后发生胎膜早破和子宫收缩，最终导致未成熟胎儿娩出，这些患者通常有孕中期或孕晚期流产史。对58例宫口扩张≥1.5cm、胎膜完整、无规律宫缩和孕16～29周急性宫颈功能不全患者进行羊水厌氧菌、需氧菌以及支原体培养，同时应用PCR 检测解脲脲原体。解脲脲原体PCR 检测阳性率为19.0%(11/58) ，解脲脲原体培养阳性率5.2%(3/58) 。与培养和PCR 检测结果均为阴性患者比较，解脲脲原体阳性患者的平均血基质金属卵白酶8(MMP-8)和白细胞计数增高。近80%急性宫颈功能不全患者存在羊膜腔炎症。

全身或子宫颈局部的感染可致使巨噬细胞、中性白细胞、浆细胞和其他潜在的能释放炎性因子如IL-1β、IL-8。这些细胞含有大量胶原酶、卵白酶和弹性卵白酶，促进基质金属卵白酶的产生，使胶原纤维松解，胶原降解; 并分泌特殊的降解酶，使细胞外基质降解。同时改变纤维母细胞活性，增加氨基葡糖多聚糖尤其是透明质酸产生，减少胶原分泌。子宫颈平滑肌细胞受炎性因子如IL-1β、IL-8 刺激，亦可释放卵白酶类，引起宫颈软化成熟，诱发和加重宫颈功能不全发生和引起晚期流产。

复发性流产和感染

虽然散发性流产与感染相关，但没有证据说明任何类型的感染可导致复发性流产。理论上，如果由感染导致复发性流产，相关的病原体需要长期存在于生殖道。弓形虫、风疹、巨细胞病毒、疱疹病毒和李斯特菌感染均不符合上述条件，多数情况下，由于在原发感染时产生抗体，复发性感染的致病性降低，很难再次由感染导致复发性流产。TORCH病原体(包括弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和其他病原体如梅毒螺旋体等)感染与复发性流产发生无关。应用免疫组化研究发现，9.3%复发性流产及12.9%原因不明流产患者存在慢性子宫内膜炎。对有复发性流产史患者应用抗感染治疗未能改善成功妊娠率

复发性流产的感染相关处理

尚无证据提示感染导致复发性流产，在复发性流产病因筛查中无需常规进行病原体检查，包括对复发性流产患者无需常规筛查TORCH病原体和生殖道感染如细菌性阴道病和支原体等。美国生殖医学会(AmericanSocietyforReproductive Medicine)专家共识指出，无证据支持需要对复发性流产患者应用抗生素治疗潜在的感染。对晚期复发性流产需要注意发现子宫颈功能不全和相关的感染病因，包括对存在晚期复发性流产病史孕妇在妊娠期应用B 超检查发现子宫颈功能不全、筛查生殖道感染如细菌性阴道病、沙眼衣原体和淋病奈瑟菌感染。由于生殖道感染可导致流产，对存在生殖道感染患者需要积极检查病原体和规范治疗。